Прогностическое значение и нутритивная коррекция гиперликемии при остром инфаркте миокарда

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
"НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ СКОРОЙ ПОМОЩИ
им. И.И.ДЖАНЕЛИДЗЕ"

                                                                                                    На правах рукописи 



АЛЕКСЕЕНКО
Ольга Викторовна

ПРОГ?ОС?ИЧЕСКОЕ ЗН?ЧЕНИЕ
И ?У?РИ?ИВН?Я КОРРЕКЦИЯ ?ИПЕР?ЛИКЕМИИ ПРИ
ОСТРОМ И?ФАРК?Е МИОК?РД?

14.01.02- эндокринология


ДИССЕР??ЦИЯ
на соискание ученой степени 
кандидата медицинских наук


                                                                                            ?аучный руководитель: 
                                                                      доктор медицинских наук, профессор   
                                                                                         Луфт Валерий Матвеевич

Санкт-Петербург – 2018
                                                          ОГЛАВЛЕНИЕ 
??ЕДЕНИ? …………………………………………………………………………. 3
?лава 1. ОБЗО? ЛИТ??АТУ?Ы 
  1.1. Распространенность, этиология и патогенез гипергликеми  
         у пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии….………….…12
1.2. Гипергликемия у пациентов с острым инфарктом миокарда………………….16
1.3. Целевые значения и методы коррекции гипергликемии у пациентов 
        с острым инфарктом миокарда………………………………………..…….…..20
1.4. Нутритивная коррекция гипергликемии………………………………………..28
?лава 2. М?Т??И?Л И М?ТОДЫ ИССЛ?ДО??НИЯ
2.1. Дизайн исследования…………………………………………………………….34
2.2. Клиническая характеристика  больных………………………………………....37
2.3. Методы исследования……………………………………………………………44
2.4. Статистическая обработка данных……………………………………………...52
?лава 3. ??ЗУЛЬТ?ТЫ СОБСТ??ННЫХ ИССЛ?ДО??НИЙ
3.1.  Частота, структура и динамика гипергликемии у пациентов 
        с впервые возникшим острым инфарктом миокарда…………………………54
3.2. Оценка динамики показателей трофологического статуса…………………...62
3.3. Оценка динамики лабораторных показателей…………………………………64
3.4.  Частота осложнений острого инфаркта миокарда   и 
         ассоциированные с ними   факторы..........…………………………...………..70
?лава 4. ОБСУЖД?НИ?  ??ЗУЛЬТ?ТО?……………………………………….…76
?Ы??ДЫ……………………………………………………………………...…...…88
П??КТИЧ?СКИЕ ??КОМЕ?Д?ЦИИ………………………………………..…….89
СПИСОК СОК??Щ?НИЙ………………………………………………………...…91
СПИСОК ЛИ?????У?Ы……………………………………………………….……93


                                                      ???Д??И?
                                         ?ктуальность иccлeдования
     Одной из актуальных пpоблем интенсивного лечения пациентов ОPИТ является гипеpгликeмия, которая в зависимости от причин возникшего неотложного состояния наблюдается у 25-50% больных [74, 96, 117,119, 123, 124, 144]. Среди основных этиопатогенетических причин ее развития рассматриваются стрессорная гипергликемия (С??), предиабет (ПД), ранее не диагностированный или уже имеющийся сахарный диабет (СД) [3,51].
     В настоящее время большинство исследователей отмечают негативное влияние гипергликемии на результаты лечения пациентов различного профиля и, прежде всего, находящихся в критическом состоянии [68, 69,73, 100, 101,105, 120,121, 124,  166, 167]. Показано, что наличие гипергликемии при поступлении больных в ОРИТ является предиктором в отношении повышенного риска развития различных осложнений и летального исхода [19, 20, 44, 69, 90]. Пациенты с впервые выявленной гипергликемией, вне зависимости от причины ее возникновения, имеют достоверно более длительный период нахождения в ОРИТ и госпитализации в целом, причем наиболее неблагоприятные последствия многих неотложных состояний наблюдаются у больных с впервые выявленной гипергликемией по сравнению с ранее диагностированным СД и нормогликемией [139]. Так, например, среди больных, находящихся в критическом состоянии, впервые выявленная гипергликемия ассоциировалась с 16% летальностью, в то время как при компенсированном СД она составила  3%, а у пациентов с нормогликемией  - 1,7% [69].
     С середины прошлого столетия сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться основной причиной смертности населения во всем мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно ССЗ являются причиной смерти около 17 млн. человек [35]. В России частота преждевременной смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) является одной из самых высоких в Европе, составляя 13,5% среди всего населения, от ИМ ежегодно погибают около 700 тысяч человек; в Санкт-Петербурге каждый год регистрируется до 10 тыс. случаев острого инфаркта миокарда (ОИМ), при этом летальность среди данной категории больных составляет 16-18%                  (Российский регистр острых коронарных синдромов                                                    «Рекорд»:[Athero.ru].URL: http://athero.ru/record_page.htm) .
     На протяжении последних десятилетий в мировом научном сообществе ведется оживленная дискуссия о негативной взаимосвязи уровня гликемии с прогнозом течения ОИМ и важности своевременного контроля гипергликемии. Согласно данным литературы, до 50% госпитализированных больных с ОИМ на момент поступления в стационар отмечается гипергликемия [43,79, 117, 144]. При этом у этой категории пациентов  часто выявляются ранее не диагностированные нарушения углеводного обмена [3,51,65,70,71,84].  Большинство исследователей рассматривают развивающиеся при гипергликемии  метаболические нарушения как дополнительный фактор риска неблагоприятного течения и вероятных осложнений ОИМ, что способствует увеличению сроков госпитализации больных и повышению их летальности [72,157]. Однако, до настоящего времени не существует однозначного представления, является ли гипергликемия первопричиной неблагоприятных исходов ОИМ или служит маркером остроты течения заболевания [65,75,116,163]. Предполагается, что повышенный и особенно плохо контролируемый уровень гликемии у больных с ОИМ при поступлении является предиктором отдаленного летального исхода  вне зависимости  от вида реперфузионной терапии, а ранний и эффективный  гликемический контроль  улучшает результаты их лечения, что особенно присуще пациентам  без СД в анамнезе  [50,117]. В этой связи больных с  гипергликемией в остром периоде ИМ относят к группе повышенного риска развития кардиоваскулярных осложнений, нуждающихся в своевременном и должном гликемическом контроле с использованием дополнительных средств терапии. Таким образом, актуальность проблемы определяется широкой распространенностью гипергликемии  у больных с ОИМ, являющейся маркером повышенного риска  неблагоприятного течения последнего, что требует её своевременной коррекции.

                                Степень разработанности темы исследования

     В настоящее время установлена определенная неблагоприятная взаимосвязь между часто имеющей место при многих критических состояниях гипергликемией и исходами различных патологических состояний. В этой связи отмечается необходимость своевременного адекватного контроля гипергликемии, что способствует улучшению результатов лечения больных при различных неотложных состояниях. В полной мере это относится и к пациентам с ОИМ, у которых инсулинорезистентность и гипергликемия являются характерными проявлениями развивающейся метаболической дисфункции. Коррекция гипергликемии  и удержание ее в определенных параметрах с помощью наиболее часто рекомендуемой инсулинотерапии является обязательной составляющей их интенсивного лечения. 
     Последние годы все чаще стали появляться публикации, свидетельствующие о возможности коррекции гипергликемии  при различных критических состояниях специализированными энтеральными питательными смесями типа «Диабет» [33,41]. В доступной нам литературе мы не встретили исследований о применении указанных ЭПС для контроля часто развивающийся у больных с ОИМ гипергликемии, что и послужило основанием для проведения данного исследования.
                                                            Цель исследования
     Изучить  результаты и эффективность коррекции гипергликемии путем применения специализированной энтеральной питательной смеси типа «Диабет» у больных с впервые выявленной гипергликемией на фоне первого инфаркта миокарда в острый период течения заболевания.
                                                      Задачи исследования
      1. Изучить частоту и структуру гипергликемических состояний у больных с первым инфарктом миокарда.
     2. Оценить динамику трофологического статуса у данной категории больных при использовании специализированной энтеральной питательной смеси типа «Диабет» как  единственный источник питания.
     3. Провести сравнительную оценку влияния различных вариантов коррекции гипергликемии у больных с инфарктом миокарда в острый период течения заболевания на показатели  вариабельности гликемии, достижение целевого диапазона и потребность в инсулинотерапии. 
     4.  Оценить влияние направленной нутритивной коррекции гипергликемии у этих больных на динамику эндогенной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, а также на частоту осложнений и ближайшие исходы первого инфаркта миокарда в острый период.     

                               Научная новизна исследования
     Основными причинами развития гипергликемии у больных с первым острым инфарктом миокарда являлись стрессорная гипергликемия и впервые выявленный сахарный диабет. 
     Впервые показано, что применение специализированной энтеральной питательной смеси типа «Диабет» в качестве  единственного источника питания у данной категории больных за первые 72 часа их интенсивного лечения способствует достоверно большему снижению у них среднесуточной и максимальной гликемии, а также суточных её колебаний, что сопровождалось и достоверно меньшей потребностью в инсулинотерапии.  
     Впервые показано, что применение указанной энтеральной питательной смеси как   единственный  ист?чник  питания у пациент?в с первым острым инфарктом миокарда  при наличии у них гипергликемии способствует более раннему снижению уровня эндогенной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. 
      Применение специализированной ЭПС типа «Диабет» для коррекции гипергликемии  у больных с первым ОИМ способствует значимому снижению таких его осложнений как ТЭЛА и AV-блокада, а также к некоторому снижению  частоты возникновения  ранней постинфарктной стенокардии, пароксизмов фибрилляции / трепетания предсердий и летальности.  

                           Теоретическая и практическая значимость работы

     Предложенный метод нутритивной коррекции гипергликемии путем применения в качестве единственного источника питания больных с впервые возникшим ОИМ специализированной изокалорической изонитрогенной ЭПС типа «Диабет», обладающей низким гликемическим индексом, позволяет уменьшить у них выраженность эндогенной гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, вариабельность постпрандиальной гликемии и потребность в интенсивной инсулинотерапии,  частоту развития некоторых осложнений ОИМ, а также сопряженную с ними  летальность.
     Применение ЭПС типа «Диабет» у данной категории пациентов является достаточно эффективным методом простой и безопасной альтернативной или вспомогательной коррекции часто имеющейся у них гипергликемии. 

                                       
                                         Методология и методы исследования
     Основой настоящего исследования послужила методология научного познания с последовательным использованием доказательств. Были использованы общий подход (сравнительно-сопоставительный) и частные: клинический, лабораторный, инструментальный и статистический методы.
     На первом этапе работы анализировались данные отечественных и зарубежных публикаций, посвященных данной изучаемой проблеме. 
      На втором этапе было проведено проспективное открытое сравнительное рандомизированное исследование, в которое были включены 60 больных с первым  ОИМ и впервые выявленной по данным анамнеза гипергликемией  более 7,8 ммоль/л, поступившие в ОРИТ ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. И.И. Джанелидзе». Все пациенты, соответствующие критериям отбора, были рандомизированы методом случайной выборки (четный или нечетный день поступления) на 2 группы: основную (1) и контрольную (2). Изучалась эффективность дополнительной коррекции гипергликемии   в острый период течения заболевания у данной категории пациентов при использовании методом сипинга в качестве единственного источника питания специализированной ЭПС типа «Диабет», имеющей низкий гликемический индекс. Проведена сравнительная оценка влияния указанной питательной смеси на вариабельность гликемии, динамику эндогенной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, а также частоту осложнений и исходы ОИМ. Всем больным проводились электрокардиография в 12 стандартных отведениях, эхокардиография и коронарография, а также предписанные протоколом обследования этих больных лабораторные исследования, включающие определение кардиоспецифических ферментов (тропонин, КФК-МВ), лактат и СРБ. Для изучения динамических изменений гликемического статуса больных определялись глюкоза изначально в венозной, а в последующем при многократном контроле гликемии в капиллярной крови, гликированный гемоглобин, показатели суточной вариабельности гликемии и содержание в крови С-пептида, расчет индекса инсулинорезистентности. Для определения компонентного состава тела применялась биоимпедансометрия.
     Третий этап включал в себя оценку полученных клинических, лабораторных и инструментальных данных, их статистическую обработку и обобщение результатов.
     Полученные клинические результаты обрабатывались с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 10). Массив исходных данных по нашему исследованию состоял из более 100 показателей, полученных у 60 пациентов 2-х исследуемых групп.

                               Основные положения, выносимые на защиту    
     1.    В общей структуре основных причин гипергликемии у больных с первым инфарктом миокарда  в острый период течения заболевания превалировали пациенты со стресс?рная гипергликемией  и с  впервые выявленным сахарным диабетом.
     2.   Наличие у больных с первым инфарктом мокарда в острый период течения заболевания  гипергликемии более 10 ммоль/л является неблагоприятным прогностическим предиктором развития различных осложнений последнего, что требует обязательной ее коррекции с удержанием суточных колебаний уровня гликемии в рекомендуемом заданном диапазоне 6,5-7,8 ммоль/л с допустимым периодическим повышением до глюкозы крови до 10 ммоль/л у больных с сахарным диабетом.  У пациентов, не достигших целевого диапазона гликемии в первые 72 часа, достоверно чаще наблюдается развитие осложнений ОИМ.
     3.  Применение специализированной питательной смеси типа «Диабет» как единственный ист?чник питания у бoльных с первым инфаркт?м миoкарда в ?стрый периoд течения заб?левания  при наличии у них гипергликемии  является достаточно эффективным методом коррекции, снижения эндогенной гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, а также потребности в интенсивной инсулинотерапии.
     4.   Применение специализированной питательной смеси типа «Диабет» у больных с первым острым инфарктом миокарда способствует достоверному снижению частоты таких его осложнений как ?ЭЛА и ?V-блокада, а также к снижению частоты ранней постинфарктн?й стенoкардии, пар?ксизмов фибрилляции/трепетания предсердий и летальности.  
                                              Достоверность результатов работы
     Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным числом наблюдений, соблюдением критериев исключения и включения в исследование, формированием групп с необходимым количеством больных, использованием современных методов исследования и статистической обработки полученных данных. Выводы и рекомендации подкреплены достоверными данными, представленными в приведенных рисунках и таблицах.
                                              Апробация и реализация результатов
     Основные результаты работы доложены  на VII конгрессе с международным участием «парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2014г); VII Всероссийском диабетологическом  конрессе (Москва, 2015г); III образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2015г); III съезде ассоциации врачей экстренной медицинской помощь  Узбекистана (Ташкент, 2015г); Всероссийской научно-практической конференции «Военно-полевая терапия: от истоков к перспективам развития» (Санкт-Петербург, 2015);            XIV-XVIII Межрегиональных научно-практических конференциях «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2014-2018 гг). 
     Метод нутритивной коррекции гипергликемии у пациентов с острым инфарктом миокарда внедрен в клиническую практику отделения интенсивной терапии и реанимации №1, отделений кардиологии и неотложной кардиологии №№1, 2.
     Пo теме диссертационного исследования выполнены публикации 12 печатных рабoт, из них 7 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации.
                                                    Личный вклад автора
     Вклад автора в диссертационное исследование выражается в аналитическом обзоре литературы по изучаемой проблеме, личном участии в рандомизации больных, их лечении при подборе и оценке эффективности терапии корригирующей гипергликемию, систематизации и обработке клинико-лабораторных и инструментальных данных, а также их анализе и статистической обработке. 
    На первом этапе научной работы личный вклад автора заключался в аналитическом обзоре литературы по изучаемой проблеме. На втором этапе исследования - в наборе и рандомизации  пациентов,  их врачебном осмотре, назначении инструментальных и лабораторных методов исследования, определения схемы сахароснижающей терапии. На третьем этапе - в  оценке полученных данных лабораторных и инструментальных методов исследования, их статистической обработке.  Проведение подготовки результатов исследования для представления на конференциях и к публикациям.
                                       Объем и структура работы
     Диссертация содержит введение, 4 главы, выводы, практические рекомендации и список литературы (170 источников, в том числе 59 отечественных и 111 зарубежных источников), приложения. Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и  13 рисунка.
                                                               Глава 1
                                                  ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

            1.1. Распространенность, этиология и патогенез гипергликемии
                                                     у пациентов ОРИТ
     Гипергликемия у пациентов ОРИТ представляет одну из актуальных проблем интенсивной медицины. По данным литературы от у 25 до 50% больных, поступающих в реанимационные отделения, имеет место гипергликемия, причем данное явление часто наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом (СД) [74, 86, 96, 117, 123, 144].  В настоящее время общепризнано, что должный контроль уровня гликемии является одним из важных факторов, предопределяющих исходы различных критических состояний у пациентов практически всех категорий   [59, 68, 69,73, 92,98, 100, 101,105, 120,121, 124,  136, 153, 166, 167, 170]. Показано, что гипергликемия, исходно превышающая у критических больных более 7,8 ммоль/л, является предиктором повышенного риска развития различных осложнений и летального исхода, что наиболее характерно для больных без СД в анамнезе [50,117]. 
     Отмечается, что имеющаяся гипергликемия  у критических больных в большей степени обусловлена реакцией организма на стресс (45-50%), ранее имеющимся предиабетом (20-23%) и СД (27-35%).  
     Стрессорной гипергликемией (СГГ) считают  повышение уровня гликемии в стационаре более 7,8 ммоль/л [27] при уровне гликированного гемоглобина (HbA1C) в пределах нормальных значений [27, 131] при отсутствии в анамнезе сахарного диабета (СД), нарушения гликемии натощак (НГН) и нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).  При этом приводятся данные о том, что у 80% пациентов ОРИТ с гипергликемией отсутствуют анамнестические данные о наличии СД до данной госпитализации, причем у больных с ранее не диагностированным СД уровень глюкозы крови зачастую был выше, чем у имеющих данный диагноз пациентов [139]. 
     Некоторые авторы отмечают, что даже однократный случай  повышения уровеня глюкозы крови натощак имеет ассоциацию с увеличением числа  кардиоваскулярных осложнений  до, после и во время оперативного лечения  у больных некардиохирургического профиля [74]. 
     Приводятся данные, что у пациентов ОРИТ любого профиля, нуждающихся в интенсивной терапии более 48 часов, имеется определенная корреляционная взаимосвязь повышенного риска летального исхода с выраженностью и продолжительностью гипергликемии [19, 20, 69, 90]. 
     Особое место занимает гипергликемия, связанная с особенностями интенсивной медикаментозной терапии больных [43,103, 168]. В первую очередь, это относится к симпатомиметикам и глюкокортикостероидам, особенно при совместном их введении, что в 3 раза чаще сопровождается развитием гипергликемии [85]. Возможной причиной последней может быть и неправильно реализуемая нутриционная поддержка больных, что наиболее часто наблюдается при несоблюдении скорости введения питательных субстратов в процессе их парентерального питания [40 ,59].
     ?ипергликемия может являться одним из проявлений гиперкатаболического синдрома, являющегося следствием стрессорной реакции организма характерной для критических состояний различного генеза и проявляющегося активацией протеолиза, липолиза и глюконеогенеза на фоне часто имеющей место инсулинорезистентности в сочетании с относительной инсулиновой недостаточностью [44, 89, 72, 106, 126, 128,  129, 147, 151, 152, 166]. Данное развитие инсулиноррезистентности связано с сопровождающей стресс "медиатoрн?й бурей" – системным выбросом в кoнтринсулярных г?рмонов, катехоламинов и провoспалительных цит?кинов  [5,94, 100,110, 149]                        (таблица 1.1).



Таблица 1.1 -  Воздействие «медиаторной бури»,   способствующее  развитию гипергликемии при стрессорных состояниях 
Медиатор
              Механизм формирования ??
Эпинефрин
Трансформация пострецепторного механизма ответа  в клетках скелетных мышц ,нарастание  глюконеогенеза и 
 гликогенолиза в печени и мышцах , активация  расщепления жиров и повышение в крови свободных жирных кислот , прямое угнетение инсулиновой секреции 
Глюкагон
Увеличение  глюконеогенеза и 
 гликогенолиза в печени
Глюкокортикоиды
Возникновение  инсулинорезистентности  в скелетных мышцах ,активация липолиза и глюконеогенеза
Гормон роста
Возникновение  инсулинорезистентности в скелетных мышцах, липолиза и активации  глюконеогенеза
Норэпинефрин
Активация липолиза и глюконеогенеза
ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6
Инсулинорезистентность печеночной ткани и скелетных мышц
    
      По механизму своего развития С?? в значительной мере является следствием развивающейся транзиторной многофакторной ИР, которая сопровождается гиперинсулинемией .[24,25,36,130,141]. Предполагается, что развитие ИР происходит на нескольких уровнях: пререцепторном, рецепторном, транспортном и пострецепторном.  На уровне пререцепторных процессов возможна частичная  блокада  рецепторов инсулиноподобными веществами  (субстанциями) [26, 61]. Изменения на рецепторном уровне состоят в активизации процесса гликозилирования белков, выполняющих транспортных функцию  и белков- рецепторов инсулина, приводящее к их дисфункции. Кроме того, отмечают  сокращение количества мембранных рецепторов на  клетках  чувствительных к инсулину тканей, в связи с чем, последние, несмотря на наличие гипергликемии, испытывают недостаток энергетических субстратов, что приводит к активации гликогенолиза, глюконеогенеза, анаэробного гликолиза, сопровождающегося гиперлактатемией, а также перекисного окисления липидов [22, 27, 34, 39, 52, 57, 61, 83, 143,  147].
     Патологические изменения действия инсулина на транспортном уровне обусловлены блокадой провоспалительными  цитокинами и гормонами стресса инсулинзависимого  транспортера  глюкозы 4 типа (?ЛЮТ-4) с нарушением его основной функции. Пострецепторном изменения  проявляются в нарушении сигнализирования  и процессов фосфорилирования за счет возникновения изменения посредников передачи инсулинового сигнала [27].
     Гипергликемия оказывает негативное влияние на многие системы организма [157]. Так, например, на фоне гипергликемии нарушения в свертывающей системе крови проявляются активацией тромбоцитов с повышением их агрегации, увеличением активности фактора Виллебранда и продукцией тромбоксана А2, удлинением периода полураспада фибриногена, увеличением концентрации протромбина,  активацией VII фактора свертывания крови, уменьшением содержания активатора тканевого плазминогена и фибринолитической активности плазмы [27,84].
     Со стороны иммунной системы наблюдается лимфопения и нарушение функции нейтрофилов и макрофагов, проявляющиеся повышенной адгезией гранулоцитов, нарушением их фагоцитарной  и комплиментарной активности [63, 122,124]. Выраженность лейкоцитарной дисфункции коррелирует с выраженностью гипергликемии [132, 140]; показана более высокая  частота инфекционных осложнений у пациентов   в послеоперационном периоде  [59, 63, 170].
     Гипергликемия может способствовать возникновению осмотического диуреза, что приводит к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК) и может провоцировать развитие инсультов [15, 66, 67, 78,102, 138, 169]. При длительно существующей гипергликемии развиваются и прогрессируют когнитивные дисфункции, происходит замедление передачи импульсов в нейронах, атрофия коры, развитие структурных нарушений в белом веществе, изменение нейрометаболизма [27,138]. В  экспериментальных и клинических исследованиях получены данные о  влиянии гипергликемии на увеличение зоны в  головном мозге и ухудшение прогноза [150].
     Таким образом, высокий уровень гликемии у пациентов, находящихся в ОРИТ, сопровождается повышением частоты развития дисфункции жизненно важных систем организма, гнойно-воспалительных осложнений и летальности                 [59, 101,119, 145, 157].  Есть все основания считать, что гипергликемия  является не только фактором тяжести состояния тяжело больных (пострадавших) пациентов, но и дополнительным фактором органно-системного повреждения, осложняющего течение различных критических состояний. 

                1.2. Гипергликемия у пациентов с острым инфарктом миокарда

     С середины прошлого столетия сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться основной причиной смертности населения во всем мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно ССЗ являются причиной смерти около 17 млн. человек [35]. В России частота преждевременной смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) является одной из самых высоких в Европе. В Санкт-Петербурге каждый год регистрируется до 10 тыс. случаев ОИМ,  при этом летальность среди данной категории больных достигает 16-18% (Российский регистр острых коронарных синдромов «Рекорд»: [Athero.ru].URL:http://athero.ru/record_page.htm). На протяжении последних десятилетий в мировом научном сообществе ведется дискуссия о взаимосвязи уровня гликемии и исхода инфаркта миокарда [3,4,6, 7,21,23,28,38,43, 44, 46,48-50,60,62,64,67,72,76,77,79,80,86,87,91,97,104,107,111,113,116,118,133,142,148,154,158].  В современных литературных данных все чаще появляются публикационные работы  о влиянии  гипергликемии  на прогноз течения  ИМ и необходимости  ее своевременного контроля. По данным различных эпидемиологических исследований частота выявления гипергликемии  у больных с ОИМ при поступлении в ОРИТ составляет от 25 до 50% [74, 96, 117,119, 123, 124, 144].  Среди основных причин нарушений  углеводного обмена  выделяют СГ, предиабет, впервые выявленный и ранее диагностированный СД  [3]. 
     Значительная часть исследователей рассматривает гипергликемию как немаловажный фактор риска неблагоприятного течения и развития возможных осложнений ОИМ, что приводит к увеличению сроков госпитализации больных и их летальности [4, 6,21,157]. Тем не менее  до настоящего времени отсутствует  однозначное мнение, является гипергликемия непосредственным фактором неблагоприятных исходов ОИМ или же предиктором  остроты патологического процесса [38,65, 75, 117, 157,160,163].
     Многие авторы рассматривают наличие гипергликемии при поступлении больных с ОИМ как маркер их повышенной отдаленной летальности, отмечая при этом, что должный и ранний контроль уровня гликемии, особенно у пациентов без ранее диагностированного СД в анамнезе, улучшает результаты лечения у пациентов  этой категории [117, 148]. Согласно метаанализу исследований, изучающих взаимосвязь между уровнем летальности и значением гликемии при поступлении больных с ОИМ, было выявлено, что среди пациентов без СД в анамнезе при наличии исходной гликемии ? 6,1 ммоль/л наблюдалось увеличение (в 3,9 раза) относительного риска летального исхода  по сравнению с пациентами с нормогликемией. Каждое повышение уровня глюкозы на 1 ммоль/л у больных ОИМ сопровождалось увеличением их летальности на 4% [68, 87]. 
      Согласно относительно недавно проведенным исследованиям была выявлена отрицательная взаимосвязь между течением ОИМ и предиабетом [3,72,148]. Под предиабетом рассматривают как НТ? , так и НГН [51]. Появляется  всё больше сведений о том, что предиабет обладает собственным  предикторным значением касательно  рисков кардиоваскулярных событий [161]. В исследовании G?MI (Glucose ?bnormalities in ?atients With Myocardial ?nfarction) наличие НТГ, диагностированной в течение госпитализации больных по поводу ОИМ, служило в отдаленном периоде маркером повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений ИМ [76].
     Наличие у больных СД 2 типа также отягощает течение ИБС и негативно влияет на течение и прогноз ОИМ [3, 8, 16, 22, 46,49 60, 62, 64, 97,104,107, 111, 116, 117, 133,142]. В исследовании OASIS выявлено, что при развитии ОИМ без зубца Q наличие диабета в анамнезе увеличивает на 57 % риск летального исхода независимо от действия других неблагоприятных факторов [133]. Госпитальная смертность пациентов с СД 2 типа более, чем в два раза превышает таковую у больных с нормогликемией без диабета (11,7 и 6,4 % соответственно по данным регистра GRACE) [97].
     Неблагоприятный прогноз гипергликемии  у больных с ОИМ связывают с возникающей инсулинорезистентностью [11,12,109], рецидивирующей ишемией миокарда, сердечной недостаточности, нарушением левожелудочковой функции,  кардиогенного шока, активированием   прокоагуляционных и провоспалительных факторов [5,45,47,80,114,115,147,162]. В качестве ассоциированных с гипергликемией повреждающих сердечно-сосудистую систему факторов рассматривают: 
* увеличение реперфузионного повреждения зоны поражения миокарда;
* микроциркуляторную дисфункцию, нарушение коллатерального кровотока и ухудшение перфузии миокарда [48,76, 114,145];
* увеличение  апоптоза миокардиоцитов и угнетение активности клеток стволового ряда  в периинфарктной зоне [77];
* изменение  процессов инсулиннезависимового усвоения миокардом глюкозы, вследствие чего в кардиомиоцитах возникает дефицит энергетического субстрата, приводящий к митохондриальной дисфункции и компенсаторному кислород зависимому усвоению жирных кислот, что утяжеляет  ишемию, снижает  контрактильность миокарда и способствует развитию аритмий [11,12,27];
*  нарушение процессов  пре- и посткондиционирования миокарда  [27, 93];
*  гиповолемию, как следствие возникновения  осмотического диуреза, что может приводить к уменьшению ОЦК и снижению сердечного выброса, а также менее значимому его увеличению после реперфузии по сравнению с пациентами с нормогликемией [76, 113]; 
* гиперкоагуляцию и повышенное тромбообразование в области ате??скле??тической бляшки, приводящее к коронарной окклюзии [27,156, 158].
     Наряду с этим, показано, что при наличии  гипергликемии  на ур?вне 15 мм?ль/л в течение  двух часов происходит существенное повышение величины как систолического, так и  и диастолического артериального давления, учащение сердечных сокращений и  повышение гиперкатехоламинемии. Доказано, что  п?стпрандиальная гипергликемия  ассоциируется  со стойкой  эндотелиальной дисфункцией и формированием перфузионных миокардиальных дефектов [70]. Исследования, выполненные до введения в практику клинической работы  фибринолитической терапии, показали, что при гипергликемии  у больных с острым ОИМ отмечается более высокая частота рецидивирующей ишемии, расширения зоны инфаркта и развития повторного ИМ [104]. Выявляется статистически достоверная взаимосвязь между гипергликемией в период нахождения в стационаре и внутригоспитальной летальностью больных с ОИМ [118].
     Таким образом очевидно, что больные с гипергликемией в остром периоде течения ИМ должны относиться к группе повышенного риска возникновения различных кардиоваскулярных осложнений. Необходимость в этом возникает  не только в связи с худшим прогнозом, характерным для пациентов данной  категории, но и для выделения больных, нуждающихся в должном гликемическом контроле с использованием дополнительных средств терапии. 

1.3. Целевые значения и методы коррекции гипергликемии у пациентов с острым инфарктом миокарда

     До настоящего времени сохраняются противоречивые взгляды различных исследователей относительно  целевых безопасных  уровней гликемии и лечебной тактики при развитии гипергликемии у больных с острым коронарным синдромом Предлагаемые протоколы гликемического контроля нередко отличаются по пороговым значениям начала инсулинотерапии, целевым показателям гликемии, расчету скорости и вариантам введения инсулина, а также времени достижения целевого диапазона  гликемии [96, 146,165]. 
     Примерно половина исследователей в рекомендуемых протоколах придерживаются точки зрения о допустимости максимальных значений глюкозы не превышающем  10 ммоль/л [81, 88, 95].
     Появление значительного количества фактов о неблагоприятном влиянии гипергликемии на течение различных критических состояний, послужило основанием для проведения ряда крупных контролируемых клинических исследований.
      П?д руков?дством G.J. Van den ?erghe [108, 159] было пр?веден? пр?спективное контролируемое ранд?мизированное  исслед?вание «Leuven study», в которое были включены 1548 больных после выполненных кардиохирургических операций (59% – аортокоронарное шунтирование (АКШ), 27% – протезирование клапанов и 14% – комбинированное лечение). При поступлении в реанимационное отделение пациенты были рандомизировали на две группы, получающих обычную (традиционную) и интенсивную инсулинотерапию. В группе традиционной инсулинотерапии таковая начиналась при гипергликемии выше 11,9 ммоль/л, уровень который поддерживался в диапазоне  10,0– 11,1 ммоль/л. В группе интенсивной инсулинотерапии введение инсулина начинали при гликемии превышающей 6,1ммоль/л, стремясь поддерживать ее целевые значения в диапазоне 4,4–6,1 ммоль/л. 
     В ре.......................